Den hellige Simplician (lat: Simplicianus) ble født rundt 320, sannsynligvis i Milano i regionen Lombardia i Nord-Italia. Han ble viet til prest i Milano, og under et opphold i Roma rundt 355 klarte han å vinne nyplatonikeren Marius Victorinus, en fremragende afrikansk professor i retorikk i Roma, som hadde oversatt Plotinus og andre neoplatonikere til latin og undervist de fleste av senatorene, for Kirken slik at han døde som kristen.
Da den hellige Ambrosius ble valgt til biskop av Milano i 374 selv om han bare var katekumen, var det Simplician som døpte ham i november før bispevielsen den 7. desember og underviste ham i teologi, spesielt de greske kirkefedrene. Han ble en nær venn og rådgiver av Ambrosius, som priste ham for hans lærdom og nidkjærhet. Det er bevart noen brev som Ambrosius senere skrev en gang Simplician var borte fra Milano.
Den hellige Augustin konsulterte i 386 Simplician som en from, lærd og klok milanesisk prest og velkjent med den kristne platonismen som han var interessert i. Augustin ga ham en oversikt over sin åndelige og intellektuelle reise til da, og nevnte at han hadde lest noen verker av Marius Victorinus. Simplician sa at han hadde kjent den berømte læreren, og han nevnte en samtale med Victorinus som han visste ville appellere til Augustin, fordi den var svært på linje med hans egen holdning: «Han pleide å si til Simplician – ikke offentlig, men privat, som mellom venner – 'Jeg vil at du skal vite at jeg er en kristen nå'. Simplician svarte: 'Jeg vil aldri tro det eller regne deg som en kristen før jeg ser deg i Kristi Kirke'. Victorinus lo av dette og sa: 'Er det da veggene i en kirke som gjør mennesker til kristne?'»
Simplician beskrev hvordan han hadde overtalt Victorinus til å bekjenne sine private oppfatninger offentlig og bli en kristen. Da keiser Julian den Frafalne (Apostaten) (361-63) forbød kristne å undervise i retorikk eller litteratur, forlot han sin skole. Augustin var dypt beveget over Victorinus' eksempel, og innflytelsen fra Simplician brakte ham nærmere hans omvendelse.
Da Simplician hadde problemer med noen vanskeligheter i Hebreerbrevet, refererte han dem til Augustin. Blant andre ting spurte han: «Hvorfor sa Gud: 'Jeg hatet Esau?' – Hvorfor opplever mennesker sine bestemte skjebner?» Augustin skrev Ad Simplicianum de diversis quaestionibus («Til Simplician om diverse spørsmål»), et av sine mest dyptgående verker, som svar. Det er ikke den menneskelige viljens frihet, men Guds nåde som er størst.
En praksis for både Simplician og Augustin var å bære et svart lærbelte, det blir sagt etter en visjon Augustins mor, den hellige Monika hadde av Maria, hvor hun ba henne om å bære et slikt belte til hennes ære. Augustinereremittene adopterte dette beltet som en del av sin drakt.
Ved flere anledninger priste Ambrosius Simplicians lærdom, dømmekraft og tro. Det blir sagt at da han var døende, overhørte han noen som foreslo Simplician som hans etterfølger, og han ropte ut: «Simplician er gammel, men han er en god mann». Da Ambrosius døde i 397, ble Simplician hans etterfølger som biskop av Milano til tross for sin høye alder. Men han satt i embetet i bare tre år.
Kort etter fortalte biskop Vigilius av Trento om martyriet til den hellige Sisinnius og hans ledsagere og oversendte ham noen relikvier av dem. Simplician skrinla dem i en basilika Ambrosius hadde bygd i Milano. I 397 eller 398 grunnla Simplician de to nye bispedømmene Novara og Torino, og til nye biskoper konsekrerte han Gaudentius (ikke å forveksle med biskopen av Brescia av samme navn) og Maximus av Torino.
I 397 mottok Simplician utsendinger fra synoden i Kartago, som spurte ham om råd på grunn av gjenopptaket av donatistiske biskoper og klerikere i Kirken. Synoden i Toledo mellom 397 og 400 erklærte at de prinsippene som Simplician forsvarte i den forbindelse, også skulle brukes ved forsoningen av priscillianske biskoper og klerikere. Etter ønske fra galliske biskoper innkalte Simplician i 398 en synode i Torino for å bilegge disse stridighetene, og han presiderte selv over synoden.
I anledning de origenistiske stridighetene henvendte pave Anastasius I (399-401) seg i 400 i et brev til Simplician, hvor han sluttet seg til Theofilos av Alexandrias fordømmelse av flere av Origenes' standpunkter. Simplician rakk ikke å svare, men hans etterfølger Venerius sluttet seg til denne fordømmelsen. Men han nektet å avsi dom over Origenes' oversetter Rufinus.
Simplician døde mai 400, men det sies at han ble gravlagt den 15. august. Han ble gravlagt i den samme basilikaen som han hadde bisatt relikviene av Sisinnius, og kirken fikk senere navnet San Simpliciano etter ham. Hans minnedag har lenge vært feiret i august. Ved siden av 15. august nevnes også 13. og 16. august, sistnevnte dato ble valgt etter hvert som festen for Marias opptakelse i himmelen vokste frem. Hans navn står i Martyrologium Romanum.