Hennes mor døde da hun var bare en måned gammel, og hun og den to år eldre søsteren Elisabeth ble oppdratt av onkelen Anthony J. Drexel og hans hustru. I 1860 giftet faren seg på nytt med Emma Bouvier, som kom fra en rik fransk familie. Hun var en from katolikk og ble en kjærlig stemor for Katarina og Elisabeth. Sammen fikk Francis og Emma datteren Louise i 1863. Den senere presidentfruen Jacqueline Kennedy Onassis var oldebarn av Emmas bror John Bouvier.
Drexel eide et internasjonalt bankimperium, og familien vanket i de høyeste sirklene i samfunnet. Men foreldrene var troende og fromme, og deres sosiale posisjon beskyttet dem ikke fra kunnskapen om fattigdommen som eksisterte i en slik storby. De innpodet i barna at deres velstand ganske enkelt var gitt dem til låns og måtte deles med andre. Familien var kjent for sin filantropiske virksomhet, og det i en slik grad at Katarinas stemor ble kalt «Mrs. Generous» i Philadelphia på grunn av det nettverket hun skapte for hjelp til de fattige. Hun sørget for medisiner, råd og penger for å hjelpe de mest marginaliserte innbyggerne i byen. Hennes mann dekket utgiftene og ga gratis administrative råd til mange katolske veldedige institusjoner. For å sikre seg at barna fikk lære de fattige å kjenne som enkeltmennesker, åpnet de sitt hjem i Walnut Street for Philadelphias fattige tre dager i uken.
Francis Drexel ledet oppdragelsen av sine tre døtre. Hele familien gikk til messe og praktiserte en halv time stille bønn hver dag. Katarina mottok sin første kommunion som 11-åring. De tre søstrene fikk undervisning i hjemmet av privatlærere. Deres utdannelse var grundig: klassiske og moderne språk, kunst, musikk, filosofi og matematikk, og den forberedte dem på finne sin plass i samfunnet. Husholdningsplikter var også en del av søstrenes oppdragelse, og Emma lærte dem å lage mat, å sy og lage sine egne hatter.
I 1870 kjøpte Francis Drexel det vakre landstedet Saint Michel til familien i Torresdale i Pennsylvania. Hjemmet var viet til erkeengelen Mikael, og hans statue var plassert på fremtredende plass over inngangen. Der foreslo Emma Drexel at Elisabeth og Katarina skulle starte en søndagsskole for barna til mennene som arbeidet på gården. 14-årige Elisabeth underviste de større barna, mens 12-årige Katarina underviste de minste. Denne søndagsskolen ble holdt i mange år, og mer enn 50 barn fulgte undervisningen. De to unge lærerne delte ut priser for oppmøte og dyktighet.
Søstrene Elisabeth og Louise giftet seg, men det gjorde ikke Katarina, eller «Kate». Selv om hun var tiltrekkende og livlig, følte hun seg ikke trukket mot omstendelige sosiale samlinger. Hun syntes lite entusiastisk over sitt «debutball» i 1879, og selv om flere friere meldte seg og ekteskap ble foreslått, ble det aldri noe av. Hennes dype religiøse livssyn satte alle hennes erfaringer fra reiser og samfunnet i perspektiv, og det gjorde henne til en viss grad noe uengasjert.
Idyllen i den tett sammenknyttede familien ble rystet i 1879, da Emma fikk konstatert kreft. Sykdommen utviklet seg langsomt og smertefullt inntil hun døde i 1883. Det var først da det fulle omfanget av hennes personlige veldedighet ble kjent - hun hadde i det stille betalt husleien for mer enn 150 familier i Philadelphia. Francis Drexel døde av et plutselig hjerteattakk i 1885. Hans død gjorde de tre sorgtunge døtrene til arvinger av en av Amerikas største formuer: 15,5 millioner dollar, som var en enorm sum den gangen. Drexel etterlot en tiendedel av sin formue til veldedighet, og inntektene fra de resterende 14 millioner $ ble delt mellom de tre døtrene. Katarina var nå en svært rik kvinne. Testamentet sa at dersom en av døtrene døde, skulle arven gå over til de andre. Eventuelle barn skulle arve kapitalen. Dersom det ikke var noen barn, skulle arven gå til veldedighet. Det viste seg at ingen av døtrene etterlot seg barn som levde opp, og Katarina levde lengst, så hun arvet alle inntektene.
Biskop Martin Marty, en benediktinermunk, var den som først gjorde Katarina oppmerksom på den elendige situasjonen for de amerikanske indianerne. Han var engstelig for at den amerikanske regjeringen skulle reversere alle fremskrittene som var foretatt av de katolske misjonene siden de startet i 1884, og etter det tredje Plenumskonsil i Baltimore henvendte han seg til familien Drexel for økonomisk hjelp. Familien foretok en reise til det vestlige USA mens Katarina var ung, og da så de nøden og fattigdommen blant indianerne. Helt siden da hadde hun vært spesielt interessert i de amerikanske indianerne, og hun var sympatisk innstilt til biskopens henvendelse.
I 1886 ble Katarina syk. Legene anbefalte behandling ved et kurbad i Tyskland, så i 1886/87 reiste hun sammen med sine søstre til Europa. Etter at Katarina var blitt frisk, rekrutterte de europeiske prester og nonner til indianermisjonen i USA. Søstrene foretok også en valfart til Roma. Der ble de mottatt i to privataudienser av pave Leo XIII (1878-1903). Da uttrykte Katarina ønske om at paven ville sørge for at det ble grunnlagt en søsterkongregasjon for undervisning av fattige indianerbarn og fargede barn i slummen i USA, og hun sa at hun ville bruke størstedelen av sin formue på en slik grunnleggelse. Men til hennes overraskelse foreslo paven at hun ikke bare skulle vie sin formue til dette viktige anliggendet, men han ba henne også innstendig om vie seg selv til oppgaven og at hun selv skulle grunnlegge en slik søsterkongregasjon.
Fra hun var 14 år hadde Katarina alltid tenkt på å bli ordenskvinne, men hun følte seg tiltrukket av et kontemplativt liv i klausur for å kunne bidra med bønn og bot for misjonens ekspensjon. Men Emma Drexel var mot dette, og Katarina slo tanken fra seg inntil stemoren døde. Selv hennes skriftefar og åndelige veileder Dr. James O'Connor, en venn av familien og prest i kirken St. Dominic's i Holmesburg, nær deres landsted, oppmuntret Katarina til å bli værende i samfunnet. Han fryktet at hennes bakgrunn ikke hadde forberedt henne på et liv i kloster, mens hun i hennes stilling og med den velstanden som sto til hennes disposisjon, kunne hun gjøre mye godt for de sakene hun hadde engasjert seg i. De tre søstrene gikk sammen om å grunnlegge «The Francis. A. Drexel Chair of Moral Theology» ved det katolske universitetet i Washington.
P. Joseph Stephen, direktøren for Bureau of Catholic Indian Missions, fulgte i 1887 Katarina til biskop Martys territorium i Dakota, hvor mange av indianerne bodde. Den forferdelige fattigdommen hos disse indianerne og deres leder, den store høvdingen Røde Sky, gjorde et dypt inntrykk på henne og hennes søstre. Der og da avla Katarina løfte om å hjelpe indianerne med sin del av arven. Etter at James O'Connor var blitt biskop og apostolisk vikar av Nebraska, gjorde Katarina støtte til fattige indianere og fargede til sin hjertesak, og hun hjalp gjerne og sjenerøst. Samtidig ble Katarina stadig mer overbevist om at Gud kalte henne til å gi seg selv helt til Ham.
Til tross for innvendingene fra biskop O'Connor holdt Katarina fast ved sitt ønske om å bli ordenssøster. Mot slutten av 1888 kapitulerte biskopen til slutt, men oppmuntret henne til å kombinere sine to interesser, ved at hun i stedet for å slutte seg til en eksisterende kommunitet, foreslo han at hun grunnla sin egen kongregasjon, som skulle ha som sitt apostolat å drive misjon blant fargede. For å få den nødvendige dannelse, sendte han henne til Sisters of Mercy. Der begynte den 31-årige Katarina i 1890 sammen med et par venninner på deres novisiat i Pittsburgh i Pennsylvania, sørgelig klar over sin egen utilstrekkelighet. I 1890 mistet Katarina både sin eldre søster Elisabeth, som døde i barselseng, og sin åndelige veileder, biskop O'Connor. Erkebiskop Patrick J. Ryan av Philadelphia ble hennes nye åndelige veileder.
Etter et år, den 12. februar 1891, avla søster Katarina Maria, som hun kalte seg i ordenslivet, sine løfter sammen med 13 ledsagere, og det var starten på kongregasjonen «Søstrene av Det hellige sakrament for Indianere og fargede», Sisters of the Blessed Sacrament for Indians and Negroes [senere Colored People, i dag endret til det mer «politisk korrekte» Indians and African Americans], på latin Congregatio Sororum a Sanctissimo Sacramento pro Indis et Colorata Gente. I dag kalles de ganske enkelt «Søstrene av Det hellige sakrament» (The Sisters of the Blessed Sacrament - SBS).
Katarina begynte straks å bygge et novisiat på en eiendom hun hadde kjøpt i Cornwells Heights nær Philadelphia. Under byggingen bodde de første novisene og postulantene en stund på familiens sommerhus i Torresdale. I 1892 flyttet de til det nybygde klosteret St. Elizabeth's i Cornwells Heights, nå Bensalem i Pennsylvania.
Katarina brant av ent intenst ønske om å tilbringe sitt liv i tilbedelse av Det hellige sakrament, og hennes kongregasjon var spesielt viet til Den hellige eukaristi. Gjennom daglig kommunion, som var et nesten uhørt unntak før den hellige pave Pius Xs dekret om hyppig kommunion, skulle søstrene bære Kristus i sakramentet til indianere og svarte, spesielt gjennom katolsk undervisning og sosial hjelp. Katarina var en kvinne av intens bønn, og i eukaristien fant hun alltid kilden for sin kjærlighet til de fattige og undertrykte og inspirasjon til å bekjempe virkningene av rasisme. I sin kjærlighet og hengivenhet til Herren, som fant uttrykk i syntesen mellom tilbedelse av Det hellige sakrament og aktiv tjeneste for andres gode, ga hun seg selv og alt hun eide.
Katarina åpnet det første klosteret for den nye kongregasjonen ved å bygge om familien Drexels gamle sommerbolig i Torresdale i Pennsylvania. Deretter åpnet hun kostskoler for fargede barn og Pueblo-indianere. Kongregasjonens første skole for indianske barn var St. Katarina-skolen i Santa Fe i New Mexico, som ble åpnet i 1894. Samme år kjøpte Katarina en eiendom i Rock Castle i Virginia, hvor hun bygde St. Frans av Sales-skolen, en kostskole for svarte jenter, som var ferdig i 1899. Den utfylte St. Emma's, en nærliggende gutteskole for svarte, som var grunnlagt av søsteren Louise. I 1902 ble St. Michael's School i Navajo-indianernes reservat åpnet. I 1903 fulgte skoler i Arizona og Tennessee.
Det er interessant å merke seg at instituttet ikke fikk noen inntekter fra hennes formue - hun følte at søstrene skulle være selvforsørgende - slik at hennes hjelp gikk direkte til misjonen. Den hellige Fransiska Xaviera Cabrini ga Katarina det råd å reise til Roma for å få approbert regelen som var skrevet for instituttet. Den hellige pave Pius X (1903-14) ga sin foreløpige approbasjon i 1907. Ved hjemkomsten ble Katarina valgt til generalsuperior. I 1912 fikk hun tyfoidfeber da hun besøkte misjonene i New Mexico. Da døden synes nær forestående, bemerket hun med sin vanlige sans for humor: «Etter som dette virkelig ikke er ifølge mine planer, må det være Guds vilje». Men hun kom seg, og etter en lang hvileperiode i moderhuset var hun snart i gang med arbeidet igjen.
I 1913 dro Katarina til Europa igjen og fikk den definitive approbasjonen av kongregasjonens regel og konstitusjoner. Samtidig ble ordet «negre» i kongregasjonens navn endret til «den fargede befolkningen». Kongregasjonen bredte seg raskt og det ble åpnet skoler og hus i Columbus (Ohio), Chicago (Illinois), Boston (Massachusetts) og Haarlem (New York City). I løpet av sitt lange liv grunnla Katarina 145 katolske misjoner, 12 skoler for indianere og 50 for fargede, spesielt i regioner vest og sør i USA. Samtidig gjorde hun en hel generasjon av katolske amerikanere klar over disse minoritetenes behov.
Hennes mest berømte grunnleggelse var Xavier-universitetet for fargede i New Orleans i Louisiana, som hun etablerte som en lærerskole i 1915, fordi det på den tiden ikke var noen katolske universiteter i sør som var villig til å akseptere svarte studenter. Selv om slavene i USA hadde fått sin frihet i 1865, var de fortsatt nektet flere rettigheter, også i Den katolske kirke. Xavier-universitetet, som Moder Drexels andre grunnleggelser, ga muligheten for å skape den størst mulige samhørighet blant studenter; siden alle ble betraktet av henne som Guds barn, uavhengig av rase og farge. I tillegg hadde Katarina et praktisk mål, nemlig å utdanne lærere som deretter skulle bli lærere på skoler for svarte på landsbygda i Louisiana. Dette ville i sin tur sørge for fremveksten av forente og balanserte familier som var i stand til å tillate og sikre spredningen og konsolidering av troen.
År for år visiterte generalsuperioren Moder Katarina sine grunnleggelser, oppmuntret og begeistret sine søstre for innsatsen og ga dem alle et medrivende eksempel. Først da hun som 76-åring i 1935 fikk et alvorlig hjerteattakk under en omfattende visitasjon av misjonene i vest, måtte hun innstille de anstrengende reisene til alle husene i kongregasjonen. Men hun fortsatte å lede den som generalsuperior med forbløffende energi, offervilje og fromhet til 1937. Da utnevnte hun en ny superior og trakk seg tilbake til Cornwells Heights. Hun ville trekke seg ut av ledelsen fullstendig, men søstrene valgte henne til generalvikar og utnevnte henne til prima soror («førstesøster»), en passende tittel for en grunnlegger. I 1941 ble 50-årsyvbileet for grunnleggelsen og hennes løfteavleggelse feiret, og pave Pius XII (1939-58) sendte henne et anerkjennende takkeskriv. Resten av sitt lange liv levde hun tilbaketrukket i bønn. I 1945 døde hennes søster Louise, og hun arvet alle inntektene fra Drexel-fondet. Hun brukte dem til nye grunnleggelser i California, Indiana, Louisiana og andre stater i sør og vest.
Katarina døde den 3. mars 1955 i Cornwells Heights i Pennsylvania, over 96 år gammel, omgitt av et stort og solid ry for hellighet. Hun er gravlagt i «Katherine Drexel Shrine» i forstaden Bensalem til Philadelphia. Hennes kiste ble båret av seks menn; to indianere, to svarte og to hvite. Det er beregnet at hun i løpet av sin levetid brukte 12 millioner dollars på arbeidet for indianere og fargede. Ironisk nok hadde hun ikke igjen noen penger å testamentere bort, og Drexel-fondet gikk til de veldedige formålene som var spesifisert i farens testamente. Disse inkluderte ikke noen av hennes mange prosjekter, som alle var påbegynt etter den tid.
Hennes saligkåringsprosess ble innledet i 1966 og offisielt åpnet i 1979. Hun ble saligkåret den 20. november (Kristi Kongefest) 1988 og helligkåret den 1. oktober 2000 av pave Johannes Paul II på Petersplassen i Roma. Hennes minnedag er dødsdagen 3. mars. Hun er den andre helligkårede helgen som er født i USA (den første var den hellige Elisabeth Anna Bayley Seton, som ble helligkåret den 14. september 1975).