Den hellige Zefyrinus var i følge LP romer, sønn av Habundius. Hans motstander Hippolyt beskriver ham som en enkel mann med lite utdannelse, uten erfaring i kirkelige avgjørelser, og dessuten grisk og havesyk.
Han var uten tvil en svak mann som var helt avhengig av sin dyktige og praktiske erkediakon Callistus. Hans pontifikat var preget av bitre teologiske stridigheter om Treenigheten og Jesu Kristi guddom.
En av pavens motstandere var Tertullian. Han var en av oldkirkens største og mest tragiske skikkelser (kalt «sin tids Martin Luther»). Han var født ca 160 i Kartago, utdannet jurist, døpt ca 193-95, men ble aldri viet til prest. I 205 ble han tilhenger av montanismen. Årsaken var formelt at kirken tillot gjengifte, men den virkelige grunnen var at hans lidenskapelige religiøse natur ble forarget over presteskapet i Roma, som han fant for slapt. Han bebreidet Zefyrinus for først å ha anerkjent den montanistiske bevegelsen, men senere trekke tilbake anerkjennelsen etter press fra modalisten Praxeas. I 213 var bruddet fullstendig og paven ekskommuniserte Tertullian. Montanistene skilte seg knapt fra Kirken i trosbekjennelse, men de hadde en rekke rigorøse regler for det praktiske liv. Tertullian antas å ha dødd en naturlig død ca år 220.
Men den bitreste striden i Roma i Zefyrinus' pontifikat var kristologisk. Adoptianismen, eller det synet at Jesus hadde vært et alminnelig menneske inntil sin dåp, blomstret fremdeles, til tross for at den var fordømt av pave Viktor I. Eusebius forteller at garveren Theodotus langt fra var brakt til taushet av Viktors ekskommunikasjon, men hadde satt opp sin egen kirke. Han hadde funnet støttespillere i en annen Theodotus, en bankier, og Asclepiodotus.
Adoptianerne utnevnte den første «motpave», Natalius, som hadde vært bekjenner for troen og blitt torturert for den, og som derfor hadde en viss prestisje. De betalte ham en lønn på 150 denarii. Han tok imidlertid snart til fornuft og «gikk av», og han regnes ikke blant motpavene. Zefyrinus ga ham igjen adgang til kommunion etter streng bot.
I Eusebius' historie ønsket ikke Jesus at en som hadde lidd for Ham, skulle forsvinne ut av Kirken. Derfor ga han Natalius visjoner hvor han sendte engler for å bringe den villfarne til fornuft. Men Natalius, som var blendet av en kjetterbiskops forlorne glans, brydde seg først lite om visjonene. Men en natt ga englene den gjenstridige mannen en skikkelig omgang juling, noe som brakte ham til fornuft. Han kledde seg i en sekk, dekket seg med aske og skyndte seg av gårde for å kaste seg ned for pave Zefyrinus og be om nåde.
Viktigere var modalismen, med lederne Noetus, Praxeas og Sabellius, som i praksis fjernet forskjellen mellom personene i Treenigheten. Praxeas kom til Roma for å fortelle pave Zefyrinus at ideen om treenigheten var helt feil; at i virkeligheten var det ikke tre personer i én guddommelig natur, men bare tre former (modus) av én substans (ett vesen). Hippolyt kritiserte Zefyrinus for ikke å fordømme modalistene, det virket til og med som om han støttet dem. I virkeligheten viser analyser av en trosbekjennelse han utga, at Zefyrinus ikke var noen modalist. Han var opptatt av både å holde fast ved Kristi guddom og hans forskjell fra Faderen, men han manglet den nødvendige terminologi, for paven var ingen filosof. I disse spørsmålene hadde han hjelp av Callistus, som skulle bli hans etterfølger.
Mens Zefyrinus var pave, fikk Roma besøk av den berømte Origenes, den største av samtidens kristne intellektuelle.
Pave Zefyrinus skal ha introdusert bruken av patena og kalk av slepet glass, gitt nye regler for vigsling og vigslingsdager og bestemt at ungdom over 14 år skulle motta Den hellige Kommunion i påsken. Sannsynligvis fikk Symbolum apostolicum, den apostoliske trosbekjennelsen, sin endelige form på denne tiden.
I tillegg til kampen mot kjetterier sto Zefyrinus overfor en fornyet forfølgelse. Keiser Septimus Severus, som hadde vært vennligsinnet overfor de kristne i begynnelsen av sin regjeringstid, ble nå fiendtlig stemt. Under Zefyrinus' pontifikat ga keiseren ut sitt berømte dekret som forbød noen å bli kristen.
Tradisjonen at Zefyrinus døde som martyr, støttes ikke av tidlige kilder og regnes som usannsynlig. På den annen side kan man tro på LPs opplysninger om at han ble gravlagt «i sin egen kirkegård, nær Callistus'» ved Via Appia. Han ble gravlagt 26. august, som også er hans minnedag.