Den hellige Sofronius [Sophronius] ble født ca 550 i Damaskus i Syria. Nyere forskning har slått fast at han er samme person som Sofronius Sofisten (den lærde), og dette gjør ham til en av sin tids mest fengslende personligheter, kultivert, åpensinnet og lidenskapelig opptatt av ortodoksi (den rette lære). Han forlot tidlig sin fødeby og levde stort sett andre steder og reiste vidt omkring, men han var alltid stolt av hjemstedet «hvor Paulus kom blind og reiste med synet tilbake, hvor en flyktende forfølger ble forkynner, byen som gjemte apostelen da han ble jaget og slapp ham ut i en kurv ut av et vindu, og slik delte helgenenes nåde og vant større berømmelse...»
Størstedelen av sin utdannelse på Sofronius ha fått i Damaskus, hvor han fikk del i både gresk og syrisk kultur. Han gikk med tanker om å bli munk og besøkte den hellige Theodosios' kloster i Judea. Der møtte han Johannes Moschus, en munk der som han tok opp et vennskap med som skulle vare i 40 år. Det er vanskelig å måle deres gjensidige innflytelse. Sofronius var uten tvil den mest kultiverte av de to, men han betraktet Johannes Moschus som sin åndelige veileder og rådgiver. Det sterkeste båndet som bandt dem sammen, var kanskje den omsorg de delte for troens integritet som den definitivt var formulert av konsilet i Kalkedon i 451.
Sofronius og Johannes Moschus begynte også et bemerkelig partnerskap i monastisk journalistikk, ettersom Johannes var glødende opptatt av å fortsette historiene om ørkenfedrenes liv til gagn for kommende generasjoner. Omveltningene i Midtøsten på den tiden drev de to vennene fra en region til en annen, fra et kloster til et annet. Mellom 578 og 584 var de i Egypt, hvor Sofronius studerte under aristoteliske Stefan av Alexandria og de nøt vennskapet til Theodor filosofen og Zoilus, lektor og kalligraf. Noen av Johannes Moschus' anekdoter stammer fra dette oppholdet i Egypt, og det er klart at Sofronius fulgte ham på hans besøk til forskjellige eneboerhytter og klostre.
Det kan ha vært på den tiden at Sofronius begynte å miste synet. Han oppga håpet om å få noe hjelp fra legene, så han besøkte graven til de hellige martyrene Cyrus og Johannes av Alexandria i Menuthi og ble helbredet. I takknemlighet skrev han en lovtale som beskrev 70 mirakler som var bevirket av disse helgenene, og det siste var en beretning om hans egen helbredelse.
Det er vanskelig å rekonstruere bevegelsene til de to mennene etter 584. Sofronius ble munk i Theodosios' kloster, som han forteller i sitt verk om Cyrus og Johannes' mirakler. Det er kjent at Johannes Moschus bodde i et kloster i Sinai i ti år og besøkte klostrene i Kilikia og Syria. Da perserne begynte sin inntrengning i det romerske keiserriket i 604, tok Johannes tilflukt i Antiokia ved elva Orontes i Syria, og deretter var han og Sofronius sammen i Egypt, hvor de bodde i rundt ti år og var aktive i den hellige patriark Johannes Almissegiveren av Alexandrias tjeneste. Han var blitt utnevnt til patriark i 610. Begge var trofaste tilhengere av patriarken, en kalkedonianer i det hovedsakelig monofysittiske Egypt. Sammen skrev de en biografi om sin venn Johannes Almissegiveren, men den er ikke bevart.
Perserne erobret de hellige steder i 614, og Egypt var deres neste mål. Johannes Almissegiveren dro til Kypros sammen med Sofronius og Johannes Moschus. Disse to besøkte også de andre øyene og dro til slutt til Roma. Der ble Moschus syk og overlot manuskriptet som inneholdt hans samling av monastiske anekdoter, hans berømte asketiske verk «De åndelige vanger», til Sofronius. Han ba også sin venn å se til at han ble gravlagt på Sinaifjellet, og om det ikke var mulig, i Theodosios' kloster i Palestina. Johannes Moschus døde i Roma i 619. Deretter vendte Sofronius tilbake til Jerusalem.
Keiser Heraklios I (610-41) hadde allerede vært på tronen i ni år. Mye av hans energi var rettet mot perserne, men i likhet med andre herskere før ham, forsto han at uten læremessig fred kunne ikke imperiet holdes sammen. Med samtykke fra patriark Sergius av Konstantinopel foretrakk han den monoteletiske troen, som han også skulle pådytte hele imperiet i 638. Det kjetteriet som kalles monoteletismen, benektet at Kristus hadde to viljer, en menneskelig og en guddommelig, og sa at ettersom Kristi menneskelige natur var skyldfri og uten synd, hadde Kristus bare én vilje, den gode. I disse tidlige århundrene av den kristne tro forsøkte menneskene fortsatt å finne ut nøyaktig hvordan noen kunne være både Gud og menneske, slik de kristne hevdet om Jesus. Dette spørsmålet fortsatte å bli debattert lenge etter Sofronius' død, men han var den sterkeste forsvareren av det synet som etter hvert kom til å bli akseptert av Kirken: at Jesus hadde to viljer, en menneskelig og en guddommelig.
For kalkedonianere må keiserens holdning ha bebudet en slokking av alle deres håp, men Sofronius handlet med kraft. Han hadde vendt seg mot Cyrus av Alexandria i 633 da han planla å få i stand en union med monofysittene på grunnlag av monoenergismen. I stedet for, som monofysittene hevdet, å si at Kristus bare hadde én natur, var dette en tro på at den guddommelige og menneskelige natur er så nært forbundet med og avstemt til hverandre, at man i virkeligheten bare kunne snakke om én eneste vilje eller virkemåte, «energi» i Kristus. Med denne formelen lyktes det å vinne mange monofysitter tilbake. Sofronius gjorde oppmerksom på at man ved dette forsøket på løsning endte opp med Kristi ene natur, og at det dermed var monofysittisme i forkledning. Men hans protester fikk liten betydning, og da han reiste til Konstantinopel for å møte patriark Sergius I (610-38), som sto bak monoenergismen, oppnådde han ikke annet enn å påkalle seg patriarkens vrede.
I 634 ble Sofronius valgt til patriark av Jerusalem, noe som betydde at han nå kunne kjempe fra en posisjon av relativ styrke. Sofronius sammenkalte en synode for å fordømme monoteletismen, og han sendte brev til paven og til patriarken av Konstantinopel og ba dem om å gjøre sin innflytelse gjeldene på hans side. Sergius var utspekulert nok til å mistenke at Sofronius ville være i kontakt med Roma, så han bestemte seg for å være først ute. Dessverre hørte pave Honorius I (625-38) mer på Sergius enn på Sofronius, da hans synodikalbrev ankom senere. Dette er det brevet som en ny patriark sender rundt til medbiskoper hvor han forklarer sitt teologiske syn og søker å etablere kommunion med dem på basis av dette dokumentet. Paven var dessverre ikke særlig bevandret i den greske teologien, og mente at spørsmålet om én eller to viljer eller energier bare var ordkløveri om unødvendige spissfindigheter. Men han sendte et forhastet brev til Sergius, hvor han støttet patriarkens lære. Dette synspunktet passet godt inn i politikken til Sergius og keiser Heraklios, som i 638 publiserte sitt Ekthesis, et trosformular skrevet av Sergius. Forordningen forbød å tale om én eller to energier, og påbød bekjennelsen av én vilje i Kristus.
Pave Honorius var død da Ekthesis kom ut, men hans etterfølgere var enige om å avvise monoteletismen som heretisk, og Honorius selv ble formelt bannlyst på det senere 6. økumeniske konsil i Konstantinopel (III) i 680-81. Det erklærte at Kristi to naturer forutsatte to viljer, én guddommelig og én menneskelig. Denne bannlysningen, ratifisert som den ble av pave Leo II da han godkjente konsilets beslutninger i 682, har forårsaket forlegenhet og betydelig diskusjon siden 1400-tallet. Dette ble særlig avspeilet da Det første Vatikankonsil i 1870 diskuterte spørsmålet om pavelig ufeilbarlighet. «Honorius-spørsmålet» ble trukket frem av motstanderne av dogmet. Det vanligste forsvaret for Honorius har vært at han var mer uklok og ubetenksom enn direkte heretisk.
Ettersom patriark Sergius ble mer og mer åpent heretisk, følte Sofronius at han måtte vende tilbake til kamparenaen. Han ville egentlig ha fremført sine synspunkter personlig, men sarasenerne (middelalderens navn på muslimene) nærmet seg Jerusalem, så han kunne ikke reise. I stedet sendte han sin assistent, biskop Stefan av Dor, til Roma for å snakke på sine vegne. Sofronius, som nå var en gammel mann, førte ham opp på Golgata og der ba han ham innstendig om å handle. Etter ti år i Roma fikk Stefan endelig se det monoteletiske kjetteriet fordømt av den hellige pave Martin I (649-55) på en stor synode i Lateranet i 649.
Selv om Sofronius' livsverk var kampen mot kjetteriet, kjempet han også mot en annen fare for den kristne tro, nemlig den øyensynlige ustoppelige fremgangen til sarasenerne. I 636 erobret de Damaskus, og de nådde Jerusalem to år senere. I julen trøstet en trist Sofronius sin flokk, som ikke kunne forlate den beleirede byen for sin vanlige feiring av Jesu fødsel i Betlehem. Da kalif Omar tok byen, forhandlet Sofronius frem byens kapitulasjon for å unngå en massakre på befolkningen. Han klarte å vinne Omar over til en større toleranse overfor de kristne ved personlig å ta ham med rundt til alle de hellige stedene i byen. Men selv ble han drevet bort fra sitt bispesete.
Den nedbrutte Sofronius døde kort tid etter, den 11. mars ca 638, trolig i Alexandria. Hans minnedag er 11. mars. Hans navn står i Martyrologium Romanum. Flere av hans betydelige prekener, brev og dikt er fortsatt bevart, og det er også en vakker bønn for velsignelsen av vannet på festen for Herrens dåp. Hans troper for Den hellige uke sies å ha vært kilden for Improperia i liturgien for Langfredag.