Den hellige Innocent I var født i Albanus (i dag Albano) ved Roma og i følge Hieronymus sønn av sin forgjenger pave Anastasius I, og det er sannsynligvis riktig; han ser i alle fall ut til å ha vokst opp blant det romerske presteskapet. Han var også farens diakon.
Etter Anastasius' død den 19. desember 401 ble Innocent I enstemmig valgt til hans etterfølger den 21. desember.
Innocent var en dyktig mann med en sterk herskerkarakter. På en tid da det vestromerske riket vaklet under barbarinvasjonene og det ble klart at det sto foran sin undergang, benyttet han enhver anledning til å hevde den romerske stols primat, og han gjorde mer vesentlige krav for pavedømmet enn sin forgjenger. Som et resultat av det viste han seg ikke bare som en av de betydeligste paver i de første hundreår, man har også noen ganger vært kalt «den første pave».
Den store Theodosius (379-95) hadde gjort sine ubegavede sønner Honorius (395-423) og Arcadius (395-408) keisere i henholdsvis øst og vest. De var svake menn og helt ute av stand til å håndtere de truende barbarene. Men Honorius hadde ved sin side den dyktige generalen Flavius Stilicho, som motsto alle forsøk fra vestgoteren (eg. visigoter) Alarik (død 410) på å trenge sørover i Italia. Men Stilicho hadde selv vandalblod i årene, og misunnelige personer ved hoffet klarte å overbevise den ubetydelige Honorius - for øvrig Stilichos svigersønn - om at den store feltherren hadde planer om å sette sin egen sønn på tronen. Generalen ble beskyldt for å stå i hemmelig ledtog med Alarik, og i 408 fikk Honorius ham drept. Det var takken for alt han hadde utrettet for å beskytte Roma, og dermed var scenen klar for Alarik.
Alarik hånlo da han hørte om keiserens tåpelige handling, for nå lå Roma åpen for vestgoterne. Byen hadde ikke sett fiender foran sine porter siden Hannibals dager.
Honorius var trygg i festningen Ravenna, hvor han hadde holdt til siden 402, og han nektet å overgi seg til goterne. Da marsjerte Alarik mot Roma, men Romas tårn og murer ble for sterke for hans menn, så de beleiret i stedet byen og plyndret omlandet. Innocent ble vitne til hungersnøden og desperasjonen som hjemsøkte byen. Mens han avviste kravet om offentlige ofringer (som nå var ulovlige) for å berolige de sinte gudene, lukket han tydeligvis øynene for hemmelige ofringer. Ved å betale en enorm løsesum klarte romerne til slutt å få Alarik til å trekke seg tilbake til Toscana.
Men den ambisiøse vestgoteren var fast bestemt på å få sin vilje. Han fortsatte å kreve fra Honorius Dalmatia, Venezia og Noricum, pluss skatt. For å redde Roma fra et nytt angrep, dro pave Innocent i 410 personlig med en delegasjon fra Roma til det keiserlige hoff i Ravenna for å forhandle frem en våpenhvile. Men Honorius, som selv var trygg i sin festning, var ikke til å rokke. Derfor dro Alarik på nytt mot Roma, men nok en gang ble han stanset av Romas høye murer. Men ved tredje forsøk åpnet forrædere den salariske port, og goterne strømmet inn i den hjelpeløse byen. Fra 24. august 410 og i fem dager plyndret og brente Alariks tropper Roma.
Verden var sjokkert over det store Romas fall. Den hellige Hieronymus (343-420), mannen som med sin bibeloversettelse Vulgata gjorde latin til vestkirkens språk, skrev fra Betlehem til en venn: «Min røst forstummer, gråt kveler min stemme. Den by som underla seg hele verden, er blitt underkuet.» For første gang på 800 år var Roma falt i barbarenes hender. Pave Innocent, som fortsatt var i Ravenna, må ha blitt sønderknust. Men hans fravær ble forklart av fromme historikere som styrt av forsynet; Gud hadde spart ham, som han hadde spart Lot, fra å bli oppslukt sammen med den syndefulle hovedstaden. Paven returnerte til Roma først i 412, og fant da en by i ruiner. Men det heter at Innocent hadde fått Alarik til å skåne i det minste de mest berømte kirkene.
Paven arbeidet hardt for å opprettholde disiplinen i Kirken. Virksomheten avspeiles i hans korrespondanse, hvorav 36 brev er bevart. Han sendte dekretaler til biskop Victricius av Rouen, spanske biskoper samlet til konsil i Toledo i 400, biskop Exuperius av Toulouse (død ca 417) og biskop Decentius av Gubbio (fl. 410). Her ga han lover om en rekke disiplinære og liturgiske temaer, og han insisterte på at den romerske skikk skulle være normen. Brevet til Exuperius handler om Bibelens kanoniske bøker, mens det til Decentius er viktig for messens Canons historie. Det behandler også boten og den siste olje og forbeholder konfirmasjonen for biskoper. Innocents tone var bydende: Som evangeliet hadde nådd de vestlige kirkene fra Roma, skulle de se til byen for lederskap, og anerkjenne at Roma var deres appelldomstol hvor viktige disiplinære saker (Causae maiores) skulle henvises. Innocent arbeidet for en strengere disiplin og sølibat for geistligheten, og han fremmet munkevesenet.
Men den herskesyke paven hadde liten innflytelse på myndighetene, og ble ikke rådspurt om deres tiltak for å knuse donatismen i Nord-Afrika i 405 og 412. Men Innocent skal ha overtalt keiser Honorius til å forby gladiatorkamper på arenaene.
Men Innocent skulle få en velkommen sjanse til å understreke Romas doktrinære myndighet.
Den engelske munken Morgan (~354-~419) var kjent under kjælenavnet Pelagius («havets mann»). Han hadde kommet til Roma rundt 400, og hadde etablert ry som en åndelig veileder. Etter en stund flyttet han videre til Palestina, og snart fikk hans lære keiserriket i opprør. Pelagius benektet arvesynden og hevdet at Adam hadde en naturlig rett til det overnaturlige liv, og at mennesket kunne oppnå frelsen i kraft av sin frie vilje og sine naturlige evner. Dermed blir nåden overflødig.
Denne læren, som gikk mot grunnleggende kristne sannheter, møtte naturligvis sterk opposisjon. Spesielt angrep den hellige Augustin den med full styrke. Han fikk Pelagius' lære fordømt i 411, men nå var han alarmert over rehabiliteringen av Pelagius på en synode i Diospolis (Lydda i Palestina) i 415. Derfor gjentok to afrikanske konsiler sommeren 416, det ene hadde Augustin innkalt til Mileve, fordømmelsen av Pelagius' lære. De ba paven ærbødig om å slutte den apostoliske stols fordømmelse til sin egen. Augustin og fire andre biskoper skrev også til ham og la ved en kopi av Pelagius' avhandling Om Naturen.
Mens Innocent taktfullt hevdet usikkerhet om hva som hadde hendt i Diospolis, fordømte han i tre brev datert 27. januar 417 det kjetterske synet på nåden, og erklærte Pelagius og hans kollega Caelistus ekskommunisert med mindre de vendte tilbake til ortodoksien. Han priste også mottakerne av brevene for å overlate saken til hans dom (noe de i virkeligheten ikke hadde gjort), og slik fulgte den gamle tradisjonen at biskoper overalt skulle overlate omdiskuterte spørsmål om troen til Peter, som de hadde sitt navn og embete fra. Ingen tidligere pave hadde så klart hevdet synet at den apostoliske stol innehar den øverste læreautoritet. Innocent kalte seg selv Rector ecclesiae Dei.
Augustin frydet seg over at to konsiler hadde sendt sine avgjørelser til den hellige stol for endelig avgjørelse, og uttalte da de ofte siterte ord: Roma locuta, causa finita est («Roma har talt; saken er avsluttet»). Utsagnet var nok ikke så generelt ment som det siden ble tolket.
Innocent formaliserte de spesielle forbindelsene med biskopen av Thessaloniki som hans forgjengere hadde etablert for å hindre det østlige Illyria, siden 391 et prefektur for det østlige keiserriket, fra å komme inn under Konstantinopels kirkelige herredømme. Han utstyrte biskop Rufus den 17. juni 415 med kontroll over kirken i regionen «i vårt sted». Slik ble Innocent grunnleggeren av det pavelige vikariatet i Thessaloniki.
Pavens mål om å hevde seg i øst som i vest ble også tydelig i hans støtte til Johannes Krysostomos og Hieronymus i deres trengselstider. Den geskjeftige patriarken Teofilus av Alexandria dro til Konstantinopel og intrigerte med den svake keiser Arcadius for å få Johannes Krysostomos fjernet som patriark av Konstantinopel. Da Johannes ble avsatt og forvist i 404, grep Innocent inn (uten å lykkes). Paven sendte ham oppmuntrende brev, nektet å anerkjenne biskopen som var utnevnt i hans sted, krevde et upartisk konsil og organiserte en protestdelegasjon til østkeiseren. Da pavens utsendinger ble krenket og sendt tilbake og Johannes døde i eksil, avbrøt han kirkefellesskapet med de østlige biskopene som hadde dømt Johannes. Det førte også til brudd med Alexandria og Johannes' hovedmotstander, patriark Teofilus.
I 416 nådde nyheten Roma om at Hieronymus' klostre i Betlehem hadde blitt ødelagt og deres beboere overfalt av pøbelen. Paven skrev da straks til Hieronymus og tilbød å utøve «hele den apostoliske stols autoritet» mot forbryterne, og han irettesatte biskop Johannes av Jerusalem (død 417) skarpt for å ha tillatt slike ugjerninger i sitt bispedømme.
En rik kvinne ved navn Vestina ga Innocent penger til å bygge og utstyre en kirke viet til Ss Gervasius og Protasius. Kirken eksisterer fortsatt under navnet San Vitale.
Innocent døde den 12. mars 417. Han ble gravlagt i den samme basilikaen over Pontian-katakomben ved Via Portuensis som sin far Anastasius I. Hans minnedag sammen med pave Viktor I den 28. juli sto i den romerske kalenderen til 1969.